儿童抗逆转录病毒治疗

儿童抗逆转录病毒治疗

儿科标准 0f 护理——尤其是关于蛋白酶抑制剂的使用——很大程度上基于猜测和充满希望的比较治疗 HIV 感染儿童的儿科医生长期以来一直在与模糊的护理标准作斗争,通常基于共识小组的建议( 1 )和轶事证据,而不是科学得出的数据。用于儿童的新型抗逆转录病毒药物的开发一直落后于成人研究,通常落后几年。尽管一些制药公司正在重组他...

儿科标准 0f 护理——尤其是关于蛋白酶抑制剂的使用——很大程度上基于猜测和充满希望的比较

治疗 HIV 感染儿童的儿科医生长期以来一直在与模糊的护理标准作斗争,通常基于共识小组的建议( 1 )
和轶事证据,而不是科学得出的数据。用于儿童的新型抗逆转录病毒药物的开发一直落后于成人研究,通常落后几年。尽管一些制药公司正在重组他们的优先事项以满足儿科患者的需求,但在蛋白酶抑制剂的开发方面也出现了相同的模式。

目前在感染 HIV 的儿童中使用蛋白酶抑制剂的指南主要基于初步的儿科数据和成人患者研究的推断。虽然成人的护理标准远未确定,但成人的治疗范式要先进得多,并且得到执行良好的研究的有力支持。

“将成人治疗建议外推到儿科护理已被证明是一件复杂的事情。在治疗决策中最常使用的两个实验室标志物,CD4 计数和病毒载量,在成人和儿童中无法比较。这些差异使得很难儿科医生决定何时开始抗逆转录病毒治疗以及何时改用新药。”
儿科的滞后是几个因素的结果。部分问题集中在联邦许可机构不愿在成人安全状况确定之前对儿童进行药物测试。事实上,儿科数据的相对匮乏是艾滋病流行以多种方式揭示美国药物开发和批准过程中的困难的另一个例证。

此外,由于婴儿和儿童经常以不同于成人的方式处理药物,儿童患者通常被排除在成人临床试验之外。因此,有关儿童药物安全性和有效性的信息几乎完全落在了相对较小的儿科临床艾滋病研究人员社区中。

最后,在生成有关儿童患者艾滋病药物有效性的科学数据方面的持续挑战是血清阳性儿童的数量相对较少。功效试验通常需要数百名患者才能产生统计学上有效的结果,并且对未接受过治疗的受试者通常会拒绝进入。在美国,儿童 HIV 人群一直只占总病例数的一小部分。最近,由于育龄妇女 HIV 感染率趋于平稳,新的儿科病例数量有所减少。( 2 )
此外,ACTG 076 确立的 ZDV 孕内抗逆转录病毒治疗已将母亲向婴儿的传播率降低了三分之二。( 3 )
因此,在非常真实的意义上,在儿科患者中进行大规模疗效试验的能力已因过去努力的成功而受到损害。

然而,将成人治疗建议外推到儿科护理已被证明是一件复杂的事情。治疗决策中最常使用的两个实验室标志物,即 CD4 计数和病毒载量,在成人和儿童中无法比较。例如,免疫功能正常的成年人通常具有 800 至 1000 个细胞/mm 3的绝对 CD4 计数;在幼儿中,大约 2000 个细胞/mm 3的计数并不罕见。虽然已经为儿童建立了特定年龄的正常值,但这些值在儿科 AIDS 护理中的应用从未得到验证。此外,平均而言,儿童的病毒载量明显高于患有类似疾病的成年人,(4)
事实证明,儿童比成人更难通过联合抗逆转录病毒疗法达到无法检测到的病毒水平。这些差异使儿科医生很难根据成人推荐的病毒载量值来决定何时开始抗逆转录病毒治疗以及何时改用新药。

我们对儿童使用抗逆转录病毒药物的了解

去年,有关拉米夫定 (3TC) 和奈韦拉平的小型试点研究已进入文献。刘易斯等人。证明 3TC 单一疗法,在 4 mg/kg/天或更高的损失下,可降低抗逆转录病毒初治和先前治疗的 HIV 感染儿童的病毒载量。( 5 )
然而,在 24 周的研究中,尽管患有脑病的儿童被排除在研究之外,但在生长和神经认知功能方面没有发现任何改善。与调查 3TC 作为单一疗法疗效的成人研究一样,在试验结束前,大多数研究对象对拉米夫定产生了耐药性。

奈韦拉平是一种逆转录酶抑制剂,其作用机制与核苷类似物不同,在 21 名儿童中被发现是安全且口服吸收良好的。( 6 )
Luzuriaga 等人。据报道,唯一的不良反应是皮疹。当以高剂量方案给药时,奈韦拉平在 8 周内导致 50% 的治疗对象的 p24 抗原水平迅速而显着降低。毫不奇怪,奈韦拉平单药治疗导致病毒分离株对该药物具有高度耐药性,这种模式在接受治疗的成人中可见。本药与其他核苷类或蛋白酶抑制剂合用可获得更好的效果。

如前所述,抗逆转录病毒药物的组合正迅速成为儿科患者的护理标准。虽然文献中有一些关于抗逆转录病毒鸡尾酒的研究,但这些研究往往是非比较安全性和药代动力学研究。一份相对较早的报告显示 ZDV 和去羟肌苷 (ddI) 在 24 周内是一种有效的组合。( 7 )
Husson 等人使用一系列剂量。发现这两种药物在先前接受过治疗的儿童中产生的 CD4 计数中位数增加超过 200 个细胞/mm 3 ,而在未接受治疗的患者中,中位数增加了 340 个细胞/mm 3 。24 周时病毒载量也显着降低。总之,这些药物具有良好的耐受性,尽管两名患者确实出现了胰腺炎,这是 ddI 治疗的一种已知副作用,还有一些患者出现了 ZDV 治疗典型的血液学和肌肉毒性。

有趣的是,另一项研究发现,单独使用 ddI 的效果与 ddI 加 ZDV 一样有效。AIDS 临床试验组方案 152 提供的证据表明,涉及 ddI 的两个组在儿科患者中产生的结果比单独的 ZDV 更好。尽管 ddI 似乎等同于 ddI 加 ZDV,但这种组合是优选的,因为它提供了减少抗性病毒株发展的潜在优势。

“基于 CD4 计数增加和病毒载量降低,ZDV/ddI 和 ZDV/3TC 的比较研究为后一种组合提供了优势。最近一项罕见的三联组合、开放标签试验研究了 ZDV、ddI 和奈韦拉平。组合与超过六个月的疗效相关,并且耐受性良好。”
最近,克莱恩等人。用司他夫定 (d4T) 和 ddI 联合治疗 8 名患有晚期 HIV 疾病的儿童(中位 CD4 计数:42 个细胞/mm 3 )超过 24 周。( 8 )
所有参与者均接受过先前的 d4T 单一疗法。该组合耐受性良好,未发现显着的药代动力学相互作用。12 周时 HIV RNA 水平中位数下降了 0.88 log;到 24 周时,注意到减少了 0.03-log。在研究进行到一半时,在基线值高于 50 个细胞/mm 3的患者中观察到 CD4 计数显着增加(> 20%)。

最近在少数先前接受过治疗的儿童中进行的 ZDV/ddI 和 ZDV/3TC 比较研究为后一种组合提供了优势,因为 CD4 计数更持续增加和病毒载量减少。( 9 )
最近一项罕见的三联、开放标签试验研究了 ZDV、ddI 和奈韦拉平。( 10 )
该组合与六个月的疗效相关(HIV RNA 载量减少 > 0.5 log)并且耐受性良好。有关这两项试验的更多信息,请参阅本期新闻专线部分(参见“儿童逆转录酶抑制剂联合用药”和“婴儿三联疗法”)。

在 ACTG 152 之外,迄今为止没有数据比较抗逆转录病毒组合对儿童的疗效。许多儿科医生现在都在使用 ZDV/ddI 和 ZDV/3TC。如何将蛋白酶抑制剂纳入这张图片,即使其中有两种完全许可和可用,也是一个大问题。

输入蛋白酶抑制剂

如果有必要已经为儿科患者开出联合抗逆转录病毒治疗的处方,而没有这些药物在年轻患者中疗效的硬数据,那么用蛋白酶等一类新化合物进行试验可能只是一个小小的飞跃抑制剂。在成人轶事证据和数据的基础上,添加蛋白酶抑制剂来制造三药混合物已经成为儿科患者的有效治疗选择。

幸运的是,四种可用的蛋白酶抑制剂中的两种有一些安全性和剂量数据。然而,对其在儿科患者中的抗逆转录病毒活性的评估还远未结束。需要更完整的临床研究来提供有关药物如何影响病毒载量和 CD4 计数等替代标志物的信息,以及这些药物如何影响生存和疾病进展等临床终点的信息。大规模试验刚刚开始。

NELFINAVIR: Agouron Pharmaceuticals 的 nelfinavir (Viracept®) 是第一个同时被批准用于儿童和成人的蛋白酶抑制剂。FDA 基于其儿科批准的研究是在全国四所大学进行的。在试验中,对 38 名儿童(2-13 岁)进行了评估。

Agouron 的包装插页指出,儿科试验产生的“不良事件概况”与在成人患者中进行的试验中看到的情况相似。在成人中,迄今为止最显着的副作用是腹泻,在服用 750 mg 奈非那韦(推荐剂量)与 ZDV 和 3TC 联用的患者中,多达 20% 的患者会出现腹泻。服用 750 mg 奈非那韦和 d4T 的患者中有 32% 发生腹泻。7% 的 nelfinavir/ZDV/3TC 联合用药患者出现恶心,不超过 4% 的研究参与者出现其他副作用(腹痛、虚弱、皮疹和恶心)。

在儿童中,奈非那韦的剂量基于体重:每剂 20-30 mg/kg,每天 3 次。建议将药物与膳食或小吃一起服用。对于无法服用片剂的儿童,可以将奈非那韦粉剂与水、牛奶、配方奶、布丁、液体豆制品或膳食补充剂混合。不推荐酸性果汁或食物(包括橙汁、苹果汁和苹果酱),因为这种组合可能会尝起来很苦。1997 年末,一项使用每日两次奈非那韦给药的欧洲研究应完成。这种简化的给药方案如果有效,将使该药物对儿科使用更具吸引力。

根据制造商提供的数据,奈非那韦的一个潜在重要方面是它与其他蛋白酶抑制剂明显缺乏交叉耐药性。这意味着对奈非那韦产生耐药性的患者可能仍然能够从其他蛋白酶抑制剂中获得一些益处。这一发现对儿童来说尤其是好消息,他们更有可能在感染早期开始治疗,并且更有可能需要更换抗逆转录病毒药物。如果出现对奈非那韦的耐药性,接受这种药物治疗的年轻患者可能有多种治疗选择。

RITONAVIR:另一种可用于 HIV 感染儿童处方的蛋白酶抑制剂是 ritonavir (Norvir®),在成人获批一年零两周后获批用于儿童。FDA 批准利托那韦用于儿童的研究是国家癌症研究所(艾滋病毒和艾滋病恶性肿瘤分部)与该药物制造商雅培实验室之间的合作。研究人员评估了 44 名儿童(2-16 岁)。在试验的前 12 周,该药物作为单一疗法给药;此后与 ZDV 或 ZDV 加 ddI 联合给药。

研究人员在儿童和成人中发现了类似的副作用。最常见的不良事件包括恶心、腹泻、虚弱和食物味道的改变。一个重要的发现是利托那韦倾向于增加由肝脏代谢的药物的吸收。因此,同时使用利托那韦和某些其他药物可能会导致危及生命的副作用。因此,临床医生在开这种蛋白酶抑制剂时必须考虑药物相互作用的可能性。

儿童利托那韦的推荐剂量为 400 mg/m 2每天两次。个人剂量不应超过 600 mg/m 2每天两次。Abbott Labs 建议每天两次以 250 mg/m 2开始治疗,然后逐渐增加到 400 mg/m 2剂量。对于太小不能服用胶囊和不能服用胶囊的儿童,利托那韦也有橙色液体溶液。此配方与成人口服液相同。它的苦味可能是儿童无法忍受的。

权衡目前可用的有限数据,奈非那韦可能是更好的儿童蛋白酶抑制剂。虽然这两种药物都具有可接受的毒性特征,但奈非那韦提供了更有利的交叉耐药性特征,并且它采用易于混合的粉末形式,可能比利托那韦液体制剂更可口。

结论

尽管已经朝着正确的方向采取了一些初步措施,但为了实现对感染 HIV 的成人和儿童的护理标准均等,还需要做出很多改变。一项重要进展是在两个人群中进行常规平行临床试验。对蛋白酶抑制剂的研究为此类平行试验提供了首批机会之一。迄今为止,只有 Agouron Pharmaceuticals 使用了这种模式。

显然,需要尽可能多地招募儿童参加儿科临床试验。儿科 ACTG 单位存在于大多数儿科 HIV 疾病高发地区,将这些中心转诊到适当的试验中招募对于阐明这些治疗问题至关重要。然而,即使在最好的情况下,受感染的儿童数量相对较少,也不太可能通过比较试验来回答每个需要解决的问题。

最终,需要为最紧迫的问题保留大型试验,而儿科护理中的许多其他策略必须从成人科学建立的策略中推断出来。这种推断具有相当大的风险,因为围产期获得的 HIV 感染与成人获得的疾病有很大不同。然而,迄今为止,所有类似的儿科和成人试验都产生了类似的结果。一旦获得儿科安全性和药代动力学数据,对儿科人群进行权宜性药物评估的需求可能会要求某些药物在没有传统比较试验益处的情况下被许可用于儿童。