抗病毒药代动力学和药物相互作用(海报会议047)

抗病毒药代动力学和药物相互作用(海报会议047)

BMS-232632 安全性和抗逆转录病毒活性的群体药效学 (PD) 评估 摘要 507 作者:E.Omara(百时美施贵宝,新泽西州普林斯顿)、B. Cirincione(Cognigen Corp.,纽约州布法罗)、V.Mummaneni (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ), ...

BMS-232632 安全性和抗逆转录病毒活性的群体药效学 (PD) 评估 摘要 507 作者:E.
Omara(百时美施贵宝,新泽西州普林斯顿)、B. Cirincione(Cognigen Corp.,纽约州布法罗)、V.
Mummaneni (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ), T. Grasela (Cognigen
Corp., Buffalo, NY), D. Grasela (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ)

Atazanavir (BMS-232632) 是一种每日一次的蛋白酶抑制剂,在体外具有良好的耐药性。阿扎那韦的耐受性相对较好;然而,血清胆红素水平(主要是非结合胆红素)的孤立升高以及相关的黄疸可能会对患者的接受度和依从性造成一些困难。

使用先前开发的群体药代动力学 (PK) 模型,对中期 II 期数据进行药代动力学和药效学分析,以帮助选择剂量。在分析中,56 名患者每天一次接受 200、400 或 500mg 阿扎那韦单药治疗两周,然后加入司他夫定 (zerit, d4T) 和 videx (didanosine, ddI)。在基线和两周后获得血浆 HIV RNA 和胆红素水平。进行逻辑回归分析,评估 AUC 作为未能实现 HIV RNA 减少 1.5 log10 拷贝/mL 或胆红素升高 > 2.5 gm/dL 的可能性的预测因子。

Logistic 回归显示,阿扎那韦 AUC 水平较低的患者病毒载量降低 1.5 log10 拷贝/mL 的可能性较小(p=0.0164),而阿扎那韦 AUC 水平较高的患者胆红素升高 > 2.5 gm/mL 的可能性更大。 dL (p = 0.0002)。在剂量比较中,400 与 500mg 的平均/中位稳态 AUC (ng·hr/mL) 值分别为 23.5/23.1 和 36.4/31.7。在这些剂量下,病毒载量减少 1.5 log10 拷贝/mL 的相关概率分别为 0.78/0.77 和 0.9/0.8​​6,而胆红素升高的概率分别为 0.171/0.168 和 0.338/0.269。

作者得出结论:“[阿扎那韦] 每天 400mg 剂量可有效减少 HIV RNA 并最大限度地降低高胆红素血症的可能性。总体而言,这些结果支持选择 400mg 剂量用于 III 期评估。” 这有点不寻常的介绍和结论,特别是因为阿扎那韦发生的高胆红素血症相对无害,并且病毒学成功的机会虽然很小,但 400mg 与 500mg 剂量相比有所降低。一个人想知道是否更合适的治疗策略是从 500mg 剂量开始,以最大限度地提高病毒学成功的机会,当出现高胆红素血症(可能还有黄疸)时,将剂量减少到 400mg。