什麼是沃納綜合徵

沃納綜合徵(Werner syndrome, WS)又叫早衰症（premature aging syndrome），是一種與過早衰老和各種老年性疾病風險增加為主要特徵的常染色體隱性遺傳疾病。WS患者的症狀通常出現在青少年時期後期，多在20-30歲左右發病，較為常見的特徵是面部皺紋、白頭髮和脫髮的現象增多，此外，還有可能出現白內障、糖尿病、骨質疏鬆、高血壓、心髒病（動脈粥樣硬化）和癌症等老年人常見的疾病。

WS患者在少兒期可以和正常人一樣成長發育，直到青春期。青春期之後，一旦發育停止，機體開始迅速老化、機體萎縮、聲音沙啞，並出現各種高齡老人才會有的疾病，由於異常的脂肪沉積，許多WS患者的胳膊和腿都很瘦，軀幹卻很粗。而且WS患者的壽命普遍較低，而其中心髒病和癌症引起的並發症是WS患者最常見的死因，一般治療以個人症狀為基礎，重點是預防心髒病和癌症的發生，但通常很難活過40歲。

流行病學

據統計，全球每20萬人中就有1人患有WS綜合徵，在東亞地區更為常見，平均每3萬人中就有1人患有此病。

沃納綜合徵臨床症狀

WS患者在出生時和兒童期都是正常的，但到了青春期卻沒有出現身高的增長。WS發病年齡一般在20~30歲，主要症狀為白內障、白髮、頭髮變稀容易脫離、身材矮小、皮膚變脆(老年斑和皮下萎縮)等。多數患者還會患有各種老年疾病，包括骨質疏鬆、糖尿病、腫瘤和動脈粥樣硬化。而且WS患者患上惡性腫瘤概率很高，尤其是黑色素瘤、白血病。不少患者最後往往死於惡性腫瘤引起的並發症或動脈粥樣硬化引起的心肌梗死。常見症狀如下：

  • 白內障
  • 聲音沙啞
  • 與衰老相關的皮膚變化(如皺紋、乾燥、變色、瘀痕)
  • 頭髮早白或稀疏
  • 糖尿病
  • 生育能力低下（男性少精或無精，女性提早絕經）
  • 骨質疏鬆症引起的骨頭脆化
  • 癌症
  • 動脈粥樣硬化及相關心臟疾病

在20歲之前，大多數WS患者會出現頭髮變白，在大約25歲時，患者可能會經歷脫髮以及眉毛的脫落。根據醫學文獻報導，WS患者的脫髮可能是繼發於女性卵巢功能受損或男性睾丸功能受損(性腺功能減退)，這是一種與生長缺陷和性發育相關的內分泌疾病。因此，WS男性患者通常有異常小的陰莖和睾丸，而女性可能無法發展出第二性徵(如無陰毛的外陰道、乳房無發育、無月經)，而且大多數患者可能無法生育。

除了過早白髮和脫髮，WS患者還會受到其他進行性退行性病變的影響，包括皮下脂肪層(皮下脂肪組織)的逐漸減少、手部腿部和腳部的肌肉嚴重萎縮、過度的骨密度損失(骨質疏鬆症)，在軟組織(如韌帶、肌腱)特別是肘部膝蓋和腳踝處，也存在鈣鹽的異常積累（骨質鈣化）。此外，由於聲帶的進行性萎縮，大多數患者會出現不正常的高音，聲音可能會很尖或異常沙啞。

WS患者的典型特徵還包括老年性的白內障，這種情況是由於眼睛的晶狀體失去了透明度。大約70%的WS患者在最初診斷時已是嚴重的非胰島素依賴型糖尿病患者（II型糖尿病），這種類型的糖尿病通常發生在50到60歲身上，然而WS患者通常在30歲前就會出現這類疾病。此外，由於細胞內液體含量嚴重減少，這種類型的糖尿病患者可能容易發生糖尿病昏迷(高滲性非酮症昏迷)。

此外，WS患者的病症中，最嚴重的是動脈壁增厚和彈性喪失(動脈硬化)，這會進一步引起心臟主動脈瓣狹窄、心絞痛、心衰、心肌梗死等症狀。而WS患者也極易患腫瘤，最常見的是皮膚癌、甲狀腺癌、黑色素瘤等，也有一些患者會得腦膜瘤、骨癌、白血病等。由於此類惡性疾病的存在，多數WS患者很難活過40歲。

沃納綜合徵病因

大約90%的WS患者都發生了WRN基因突變，也有部分WS患者可能是由於其他基因（如LMNA基因）突變引起的。

多數WS是由位於8p11-12號染色體上的WRN基因突變引起的，WRN基因是編碼人體五種解旋酶中的一種。WRN基因的突變或缺失都會導致解旋酶基因組的不穩定，而這種解旋酶的作用是參與修復DNA損傷和維持DNA結構，也被稱為端粒酶。

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一旦WRN基因出現變異/缺失，其編碼出的解旋酶只會變為一種異常短的、無功能的蛋白質。這種蛋白質通常不會被運輸到細胞核也不會與核內的DNA產生相互作用，這會導致細胞在自然衰亡前無法更有效的進行分裂，造成細胞分裂的延遲甚至停滯，從而導致生長延緩。此外，這種無功能的蛋白也會使得受損的DNA無法得到有效修復，這些無法修復的受損DNA在細胞內不斷累加，會最終誘發癌變。

科研人員在研究人類衰老奧秘的過程中發現，端粒（一種染色體末端的物質）的縮短速度越快，細胞衰亡的速度也越快。解旋酶（端粒酶）則是起到修復端粒、提供脫氧核糖核酸和染色體分離的作用。而在WS患者中，患者通常看起來比實際年齡大得多，科研人員通過計算預估這些患者的衰老過程比正常人起碼快兩倍，目前科研人員只知道WRN基因可能是一個“計數基因”，用於調節人類細胞分裂和繁殖的總次數，但仍然不清楚WRN基因如何導致人體衰老的完整機制。

沃納綜合徵遺傳模式

WS是一種常染色體隱性遺傳疾病，當父母雙方都攜帶有異常的WRN基因時，其後代就有25%的機率致病，有50%的機率成為攜帶患者，25%的機率則完全正常。

沃納綜合徵管理和治療

WS無法治愈，更多的只能緩解症狀，比如白內障可以通過眼科手術解決、皮膚問題、糖尿病、腫瘤和心血管疾病也可以找對應的專科醫生按照疾病指南的標准予以治療，但預後效果不佳。而WS患者的壽命通常比常人要短，其壽命往往取決於其疾病的嚴重程度，因此通常都建議患者定期做各項篩查進行提早預防。當然，對於有WS家族史的家庭來說，遺傳諮詢才是最重要的，對於想要懷孕的家庭來說，可以考慮泰國試管嬰兒技術（PGD）。

沃納綜合徵遺傳諮詢

遺傳諮詢是向個人和家庭提供關於遺傳疾病的性質，遺傳和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫療和生育決定的步驟，一般需要遺傳學家調查家族史及遺傳病史情況後，進行遺傳風險評估。由於WS患者以常染色體顯性方式遺傳為主，因此父母有WRN基因異常，其後代就有可能得WS，一般推薦使用泰國三代試管嬰兒技術（PGD）進行干預。

PGD又叫胚胎植入前篩查，現在也有叫植入前基因檢測(PGT-M)，是一種檢查胚胎基因或染色體異常的基因技術，經過測試的胚胎如果沒有WRN基因異常，將放回子宮繼續發育。從臨床上看，胚胎通常是在出生後2-6天植入子宮的(即新鮮胚胎移植)，但現在，更常見的是冷凍胚胎，以便讓女性有更多的時間調理身體，方便後續植入。

這一技術和常規的試管嬰兒技術（IVF）非常類似，所不同的是，PGD會對植入前的胚胎做進一步的基因檢測，從中排除掉有染色體異常或遺傳病的胚胎，從而保證植入子宮體內的胚胎不會患有沃納綜合徵（WS）。