什麼是RSPH3基因?

RSPH3基因又叫星條狀頭部組件基因3(radial spoke head component 3),這是一種構建精子鞭毛和纖毛的頭部的蛋白。一旦發生RSPH3基因缺陷,則會直接導致精子鞭毛多態性(MMAF)的產生。

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為何RSPH3基因突變會導致畸形精子症?

原發性睫狀運動障礙(PCD)是由活動性纖毛功能障礙引起的,通常以新生兒呼吸窘迫和慢性鼻肺疾病為特徵,這些疾病可能伴有器官側面缺陷(異位症),以及後來的男性不育。它在遺傳上是異質的,據報導有30多個致病基因,約佔病例的65%。與表現出由纖毛內達因臂(IDA)和N-DRC缺陷並伴有中心對畸變引起的經典原發性睫狀運動障礙症狀的人群相反,該研究與一起鑑定出攜帶突變的患者僅影響中央的一對微管,而這些微管沒有側向缺陷。值得注意的是,從該原發性睫狀運動障礙亞人群收集的臨床數據表明,攜帶有缺陷的中央微管對的鼻上皮纖毛的運動是圓形的,與健康纖毛的平面搏動明顯不同。這種運動讓人想起沒有中央微管對的結節纖毛。因此,對於具有中樞對異常的患者不存在左右不對稱缺陷的可靠解釋是淋巴結纖毛表現出正常的運動和搏動頻率。

原發性睫狀運動障礙是一種遺傳性睫狀運動性疾病,其特徵是慢性肺部疾病,隨機的身體偏側性和不育。PCD中的慢性肺部疾病是粘膜纖毛清除能力受損的結果,通常會導致反復出現的氣道感染,支氣管擴張和肺功能逐漸喪失。診斷通常會延遲,特別是在缺少典型臨床症狀(例如眼瞼反轉)的情況下。由於疾病的表型異質性以及執行和解釋診斷測試的困難。

運動性纖毛的軸突由200多種蛋白質組成,形成9個外圍微管對偶的特徵結構,每個對偶帶有一對外部(ODA)和內部動力蛋白臂(IDA),一個中央微管對以及9個連接徑向輻條。迄今為止,據報導至少有40個基因突變引起PCD,佔全世界各種PCD隊列中高達75%的遺傳學診斷。放射狀輻照頭蛋白RSPH3中的缺陷已與PCD相關聯。

我們已經鑑定出PCD家族中編碼中央輻紋小頭對缺陷的兩個編碼放射狀輪輻頭部蛋白的基因RSPH3和RSPH4A的突變。這是PCD基因的第一篇報導,該基因引起與纖毛-軸突蛋白缺陷相關的疾病,而不是外部動力蛋白臂的缺失或減少。使用模型生物,我們還顯示RSPH3在纖毛上皮細胞中表達,而基因敲除和模仿突變均發現其對纖毛運動有明顯的損害作用。

RSPH3基因突變的機理

對衣原體RSPH3突變的分析表明,與等位基因無效的人相比,鑑於這些鞭毛中保留了一些鞭毛功能,因此人類RSPH3 突變很可能是亞型的。RSPH3殘基Lys268在所有哺乳動物中都是保守的,但在某些非脊椎動物和纖毛中卻沒有。這可能反映了不同物種纖毛之間的功能差異,或者可能是這種氨基酸的喪失而不是其特定的化學性質才是導致疾病的原因。而在受影響患者中整個開放測序表明,突變等位基因的群體頻率與致病性隱性突變的預期頻率沒有顯著差異。

我們期望我們在RSPH3中鑑定出的三個的無意義突變更可能是無效等位基因,因為它們被預測會導致過早的蛋白質截斷,但這需要進一步的功能性工作來確認。這些RSPH3突變預測“徑向輻條結構域”的破壞。儘管RSPH3直系同源物被認為富含脯氨酸,但無法通過計算機建模在兩個放射狀輻頭蛋白質中鑑定出其他功能域,從而阻止了顯著的基因型-表型預測。

如何解決基因缺陷引起的男性不育?

解決方案有2項,一項是基因檢測予以確診,一項是供精人工授精(AID,Artificial Insemination by Donor Semen)。

前者推薦小藍盒PRO,這是一滴血解鎖兩性健康密碼,270種“性”基因相關檢測,從根源上了解自己的“性”機能,採用無痛採樣一滴血準確定量及突破性樣本保存技術,讓客戶足不出戶享受私密安全,並享有配套產品一體化諮詢和周期檢測持續跟踪等服務。

尤其是小藍盒PRO基因型(男):可以檢測16種與男性機能相關疾病的164個基因檢測,包括RSPH3基因檢測,全面了解男性的精子形成、輸精管發育、精子鑽孔能力等男性生育能力情況。

而後者則是在已經知曉男性精子缺陷的情況下,採用捐獻者的精子進行受精的方法。人工授精也分2種,一種是將精子直接注射到女性生殖道內,依然需求精子通過輸卵管找到卵子與卵子授精形成受精卵,再回到子宮腔內(體內受精)。當然,也可以採用體外試管嬰兒的方法,也就是將其他捐獻者的健康精子在實驗室條件下和女方的卵子結合受精,然後等胚胎(受精卵)成熟後再移植回母體的手段。