什麼是脆性X染色體綜合徵

脆性X染色體綜合徵（FXS）是一種X連鎖遺傳疾病，通常會導致一系列的智力發育問題，包括學習障礙和認知障礙。相對而言，男性患者比女性患者的症狀要嚴重得多。

f49bd6ae52196cd1d187acf070338620.png

FXS患者通常在2歲左右就會出現語言發育遲緩的現象，多數患者會表現出輕度或中度的智力障礙，也會有過度焦慮或思維過度活躍的現象，如坐立不安和容易衝動的行為等，這會導致他們有註意力缺陷障礙（ADD）和自閉症傾向，部分患者會有癲癇症狀。大多數患者都有明顯的面部特徵，包括長而窄的臉，大的耳朵，突出的下巴和前額，異常靈活的手指，扁平的腳，以及男性患者的睾丸變大(大睾丸症)。

FXS的病因是由於X染色體上的FMR1基因突變引起的，該基因主要負責生產一種FMRP的蛋白，這種蛋白主要負責大腦的正常發育。當FMR1基因突變時，大腦無法獲得FMRP蛋白，從而導致大腦發育受阻，從而影響到患者的運動和語言表達能力。

與其他基因突變相比，FMR1基因突變是很奇特的。FMR1基因突變片段上有一段遺傳不穩定的三核苷酸重複序列（CGG），如果CGG的個數少於55個，則不會表現出臨床症狀；如果CGG重複序列在55-200之間，則稱為“預突變”，該突變可以遺傳並攜帶，但不會表現出臨床症狀；如果CGG重複序列＞200，則會出現FXS相關的疾病特徵。

據統計，每4000名男嬰中就有一人會患有FXS，而每8000名女嬰中就會有1人患有FXS。

脆性X染色體綜合徵症狀

FXS患者都有發育遲緩、智力低下、語言交流障礙等問題，所不同的是，男性還有大睾丸症狀，女性患者還會出現卵巢功能早衰等現象。具體如下：

  • 發育遲緩(不能像其他同齡孩子一樣坐著、走路或說話);
  • 學習障礙(學習新動作或語言有困難)和社交行為障礙(包括容易焦慮、注意力不集中等)。
  • 男性FXS患者通常智力障礙較為嚴重，且有自閉症傾向；而女性FXS患者智力障礙程度較輕。
  • 典型的面部特徵，如大額頭、長臉、尖下巴、大耳朵等，此外還有扁平足和癲癇。
  • 心理健康問題，如注意力缺陷（多動症）和易怒症（亂發脾氣），部分患者還有強迫症。
  • 生育障礙，主要是女性FXS患者容易出現卵巢功能早衰，在40歲前絕經。
脆性X染色體綜合徵病因

FMR1基因突變是導致脆性X染色體綜合徵的主要原因。

FMR1基因為製造一種叫做FMRP的蛋白質提供指令。這種蛋白質幫助調節其他蛋白質的生成，並在神經細胞間的特殊連接突觸的形成中發揮作用。

FMR1基因中，有一段三聯體重複序列的DNA片段（CGG），通常正常FMR1基因會有重複5-55序列的CGG片段，而如果CGG片段＞200，則會直接誘發FMRP供應不足，導致大腦神經功能受損，從而導致FXS的發生。

脆性X綜合徵是由位於X染色體Xq27.3處的FMR1基因突變引起的，患有脆性X染色體綜合徵的人幾乎總是有FMR1基因的完全突變，這意味著他們有超過200個CGG重複和該基因的異常甲基化。甲基化是攜帶基因遺傳密碼的DNA的一種化學變化，與脆性X染色體綜合徵相關的異常甲基化導致該基因無法產生正常發育所需的FMRP，即由FMR1基因產生的蛋白質無法提供給大腦。FMRP參與了大腦神經元(神經細胞)之間的連接，這種蛋白的缺失或嚴重減少會導致脆性X染色體綜合徵的症狀。

而55-200的CGG片段則被稱為“預突變”。當代代相傳時，預突變是不穩定的存在，並隨時可能成為完全突變。具有FMR1基因預突變的女性患脆性X染色體綜合徵的風險比男性患者來得高，因為當該基因傳給下一代時，CGG重複的數量會增加；而男性患者如果後代是女兒則會遺傳並攜帶，如果後代是兒子則不會遺傳。

研究發現，有一部分智障和類似脆性X染色體綜合徵症狀的患者也會在FMR1中存在點突變，說明這個亞群在傳統上與脆性x綜合徵相關的FMR1中缺乏CGG重複擴增有關。

脆性X染色體綜合徵遺傳模式

脆性X染色體綜合徵以X連鎖不完全顯性模式遺傳。

前面說過，在女性患者中，X染色體上的FMR1基因預突變可以在發育成卵子的細胞中擴展到＞200個CGG重複序列。這意味著，有預突變的女性生下患有脆性X染色體綜合徵的孩子的風險更高。相比之下，男性的預突變在傳遞給下一代的過程中不會擴展到超過200次重複。男性只將這種突變基因傳給他們的女兒，他們的兒子接受Y染色體，不包括FMR1基因。

脆性X綜合徵傳統上被認為是一種X連鎖顯性遺傳疾病，然而，由於女性的遺傳預期和X失活，脆性X綜合徵的遺傳並不遵循通常的X連鎖顯性遺傳模式，一些學者已經建議將FXS標記為X連鎖顯性/隱性遺傳疾病。

通常情況下，男性FMR1基因突變攜帶者會將他們的預突變遺傳給所有的子代，FMR1 CGG重複的長度通常在減數分裂期間不增加；而女性患者則會把CGG重複序列加長，這可能會導致其後代會有嚴重的FXS症狀。

脆性X染色體綜合徵治療

沒有任何治愈FXS的方法。所有的治療方案，都是緩解並幫助患者提高學習能力和互動交流所做的努力。因此，通常需要特殊教育工作者的幫助，包括語言、行為指導和心理輔導。對於有癲癇症狀的患者，可以服用抗癲癇藥物；如果有相關精神問題也可以服用相關藥物進行控制。

由於所有出現FXS後代的家庭，其父母都會有一個FMR1基因的預突變，因此建議對於有FMR1預突變基因的家庭，在備孕前就必須進行遺傳諮詢。

脆性X染色體綜合徵遺傳諮詢

遺傳諮詢是向個人和家庭提供關於遺傳疾病的性質，遺傳和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫療和生育決定的步驟，一般需要遺傳學家調查家族史及遺傳病史情況後，進行遺傳風險評估。由於FXS患者為X連鎖遺傳疾病，因此父母有FXS基因異常，其後代就有可能得FXS，一般推薦使用泰國試管嬰兒技術（PGD）進行干預。

PGD又叫胚胎植入前篩查，現在也有叫植入前基因檢測(PGT-M)，是一種檢查胚胎基因或染色體異常的基因技術，經過測試的胚胎如果沒有相關基因異常，將放回子宮繼續發育。從臨床上看，胚胎通常是在出生後2-6天植入子宮的(即新鮮胚胎移植)，但現在，更常見的是冷凍胚胎，以便讓女性有更多的時間調理身體，方便後續植入。

這一技術和常規的試管嬰兒技術（IVF）非常類似，所不同的是，PGD會對植入前的胚胎做進一步的基因檢測，從中排除掉有染色體異常或遺傳病的胚胎，從而保證植入子宮體內的胚胎不會患有脆性X染色體綜合徵（FXS）。