什麼是QRICH2基因？

QRICH2基因又叫富含谷氨酰胺的蛋白2基因（Glutamine-rich protein 2），這是一種構建精子鞭毛骨架的蛋白。一旦發生QRICH2基因缺陷，則會直接導致精子鞭毛多態性（MMAF）的產生。

什麼是精子鞭毛多態性（MMAF）？

精子鞭毛多態性（MMAF）是男性不育的一種嚴重形式，其定義是由於軸突和軸突的嚴重紊亂導致異常鑲嵌，包括短，彎曲，捲曲，濃密或稀缺的鞭毛（尾巴）。如上圖所述，為異常長的鞭毛形態，而的精子鞭毛多為短鞭毛和彎曲鞭毛，這些都導致了精子形態的畸形。因此這些精子無法正常受精，就算勉強受精形成受精卵（胚胎），也很容易造成流產或死胎。

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QRICH2蛋白缺陷為何會引起MMAF？

QRICH2功能缺失突變導致男性不育，精子鞭毛出現多種形態異常。精子鞭毛異常會損害精子活力，導致男性不育，而在多種鞭毛形態異常(MMAF)中發現的基因只能在少數情況下解釋MMAF的發病機制。在這裡，我們鑑定並從功能上描述了兩個血親家庭中患有MMAF的不育男性QRICH2純合功能缺失突變。值得注意的是，CRISPR-Cas9技術構建的Qrich2敲除(KO)雄性小鼠表現出MMAF表型和不育。為了闡明Qrich2在精子鞭毛形成中的作用機制，我們對KO和野生型小鼠的睾丸進行了蛋白質組學分析。此外，體外實驗表明QRICH2通過穩定和增強與鞭毛髮育相關蛋白的表達參與精子鞭毛髮育。我們的研究結果強烈表明，人類QRICH2基因突變可導致MMAF男性不育，QRICH2對精子鞭毛的形成至關重要。

精子缺陷是導致男性不育的直接原因，其中包括精子數量減少，精子活力降低和形態異常。精子活動力是正常受精的關鍵因素，超過80％的男性不育是由精子活動力受損引起的。精子形態在精子運動中起著至關重要的作用，精子形態缺陷對男性不育具有重要作用，男性不育是由涉及精子頭部，頸部，中段或尾部的多種表型組成的。其中，精子鞭毛的多種形態異常的特徵在於鞭毛形態異常的鑲嵌，包括盤繞，彎曲，不規則，短或/和缺鞭毛。正常的精子鞭毛呈9+2的軸突排列，由9個外圍微管雙峰（OD）和2個中央微管（CP）包圍，被外部緻密纖維（ODF）和纖維鞘（FS）7包圍。幾乎所有MMAF病例都伴有可見的超微結構紊亂和/或缺陷，例如不完整或混亂的軸突排列或缺乏ODF / FS。這些結構中的任何缺陷都將導致精子形態異常，並進一步導致運動力下降，甚至導致精子無法移動。

精子運動能力受損是導致男性不育的主要因素，而精子鞭毛是影響精子運動能力的關鍵因素。涉及精子鞭毛形成的基因變異會導致精子鞭毛形態異常，並進一步降低精子活力，從而損害男性的生育能力。據報導，有幾種基因與小鼠模型中的精子鞭毛的發育有關，而除了AKAP4，CCDC39，DNAH1，CFAP43，CFAP44和CFAP69。因此，探索人類MMAF的致病基因並進一步了解精子尾巴結構及其對生育能力的影響至關重要。

在這項研究中，我們在兩個近親家庭的兩名MMAF患者中檢測到QRICH2的兩個純合無義突變。這是首次確定QRICH2會導致人類MMAF，這為男性不育症提供了新的遺傳學診斷線索。我們的進一步研究表明，這兩個變異導致精子鞭毛髮育不良：幾乎所有從患病患者身上觀察到的精子都表現出多種精子鞭毛形態異常。另外，通過TEM觀察到精子的超微結構不規則：周圍纖維或微管不存在，如9+0和6+0的軸突排列。此外，缺乏Qrich2的小鼠模型顯示出MMAF表型和異常的鞭毛超微結構，支持了QRICH2在精子鞭毛髮育中的重要作用，並且QRICH2的純合功能喪失突變導致了精子鞭毛的異常發育。導致男性不育。

QRICH2在幾個物種中進化保守，表明其在生物中的基本作用。但是，到目前為止，尚未對QRICH2的功能進行描述。QRICH2包含三個主要域：谷蛋白hmw超級家族，SMC_N超級家族和DUF4795。SMC_N超級家族是QIRCH2中唯一已知的功能域。染色體（SMC）超家族蛋白的結構維持在N末端和C末端具有ATP結合結構域，它們參與染色質和DNA動力學。SMC樣結構域在一些睫毛和中心體蛋白中高度保守，這與鞭毛內轉運有關，表明SMC樣結構域可能代表在這些轉運過程中被識別的特徵序列。重要的是，據報導CFAP43和CCDC39的SMC_N域中的突變與MMAF8相關。因此，包含SMC_N域的QRICH2支持精子鞭毛髮育需要QRICH2。

如何解決MEIOB基因缺陷引起的男性不育？

解決方案有2項，一項是基因檢測予以確診，一項是供精人工授精（AID，Artificial Insemination by Donor Semen）。

前者推薦小藍盒PRO，這是一滴血解鎖兩性健康密碼，270種“性”基因相關檢測，從根源上了解自己的“性”機能，採用無痛採樣一滴血準確定量及突破性樣本保存技術，讓客戶足不出戶享受私密安全，並享有配套產品一體化諮詢和周期檢測持續跟踪等服務。

尤其是小藍盒PRO基因型（男）：可以檢測16種與男性機能相關疾病的164個基因檢測，包括QRICH2基因檢測，全面了解男性的精子形成、輸精管發育、精子鑽孔能力等男性生育能力情況。

而後者則是在已經知曉男性精子缺陷的情況下，採用捐獻者的精子進行受精的方法。人工授精也分2種，一種是將精子直接注射到女性生殖道內，依然需求精子通過輸卵管找到卵子與卵子授精形成受精卵，再回到子宮腔內（體內受精）。當然，也可以採用體外試管嬰兒的方法，也就是將其他捐獻者的健康精子在實驗室條件下和女方的卵子結合受精，然後等胚胎（受精卵）成熟後再移植回母體的手段。